Микронизация ибупрофена методом RESS

Ибупрофен (хоральное нестероидное противовоспалительное лекарство) микронизировалась с помощью процесса Быстрого Расширения Сверхкритического Раствора СО2 (RESS). Эксперименты проводились для изучения влияний давления экстракции (130-180 бар), температуры предрасширения (76-104 оС), длины капилляра (8-12 мм), дистанции распыления (20-60 мм) и угла столкновения (45-90о) на размер и морфологию осаждённых частиц ибупрофена. Параметры (размер, морфологию и упорядоченность структуры) частиц изучались с помощью электронной сканирующей микроскопии (SEM) и рентгеновской дифракции (XRD). Первоначальный средний размер частиц составляет 45 мкм (±1,151) тогда, как средний размер частиц после микронизации методом RESS зависит от экспериментальных условий, и находится в пределах 2,85 мкм (±0,31) и 7,48 мкм (±0,54). После микронизации с помощью RESS степень упорядочности структуры слегка уменьшилось по сравнению с исходным материалом. В ходе наблюдений не удалось найти определённой зависимости размера частиц от давления расширения, тогда как увеличение дистанции распыления приводит к увеличению размера частиц. Однако, увеличение температуры предрасширения, длины капилляра и угла столкновения приводит к уменьшению среднего размера частиц.

Большинство лекарств, используемых в фармацевтической промышленности, не растворимы или слабо растворимы в воде. Биопригодность (доля абсорбированных лекарств по сравнению с первоначальной дозой) ограничивается нерастворимостью. Для того чтобы в конечном итоге абсорбироваться, лекарство должно растворяться. Степень растворения - это функция от поверхности и растворимости частиц. Площадь поверхности может быть определена посредством контроля над размерами частиц. Поэтому уменьшение размера частиц (увеличением площади поверхности) позволяет улучшить биопригодность, не растворимых в воде лекарств.

Таблетки всё ещё широко используются и выпускаются в удобной твёрдой дозировке. В состав таблеток входит несколько различных наполнителей таких как: набухающие и связывающие агенты, смазочные материалы, пластификаторы, а так же и другие ингредиенты. Производство таблеток при непосредственном сжатии требует хорошего смешения наполнителя и лекарства (уровень однородности). Меньшие по размеру частицы лекарств позволяют улучшить однородность таблеток.

В организме, таблетка распадается на наполнители и терапевтические агенты (лекарство). Поэтому размеры лекарственных частиц играют важную роль в биопригодности таблетированных форм. Размер частиц является важным как для внутривенного введения слаборастворимых в воде наносуспензий, так и для внутриротового применения. Кроме влияния размера частиц на степень растворения, размер частиц лекарств также важен при использовании прибора лёгочной доставки. Только частицы с диаметром 5 мкм смогут достичь дальней области альвеол в лёгких, которая состоит из большого количества кровеносных сосудов специализирующихся на доставке лекарств.

В фармацевтической промышленности были использованы некоторые традиционные методы для измельчения частиц такие как: дробление, размалывание, помол, сушка распылением, сублимационная сушка, перекристаллизация растворенных частиц из растворов, использующих жидкий антирастворитель. Непривлекательность этих методов обусловлена: термическим и химическим разрушением продуктов из-за высокой температуры; высокой энергозатратностью; большим количеством используемого раствора; проблемам удаления растворителя; широким диапазоном разбросов размера частиц (PSDs).

Быстрое расширение сверхкритических растворов (RESS) - это технология сверхкритических флюидов, которая исключает недостатки традиционных методов для производства мелких частиц с узким распределением разброса размеров. В процессе RESS ,чтобы получить вещество, сначала необходимо растворить его в сверхкритическом растворителе, обычно СО2, затем сверхкритический раствор расширяется через сопло или капилляр с малым диаметром. Отличительная черта процесса RESS это высокая степень пресыщения (отношение мольной фракции растворенного вещества при температуре и давлении экстракции к равновесной мольной фракции при данной температуре и давлении) и гомогенизации, полученного из-за быстрого расширения сильносжатой сверхкритической смеси. Высокое пресыщение введёт к образованию маленьких частиц, а гомогенизация, обеспечивает узкий диапазон распределения размера частиц. Эти Свойство RESS используется в производстве очень маленьких частиц различных неорганических (SiO2 /вода [1-3]; SiO2 /вода-NaCl [1]; SiO2/ вода-Kl [1-3]; SiO2 /NH3 [2]; Si /NH3[2]; GeO2/вода [2,3]; ферроцен, нейтрал-металлкарбонилы/ СО2 [4], органических (нафталин /СО2 [5-8]; фенантрен /СО2 [9-11]; антрацен/ СО2 [9,12]; кофеин / СО2 [12]), фармацевтических (ловастанин /СО2 [5]; салициловая кислота/СО» [10,1 1,13]; грицофулбин /СHF3 [14,15]; стероидные лекарства/ СО2 [16]; напраксин /СО2 [17]; аспирин/ СО2 [10]; бензольная кислота/СНF3 [15,18]; ибупрофен /СО2 [19]; холестрол/ СО2 [15,18]) и полимеров (поли (карбосиланом)/пентан[2,3]; поли - (метил-метакрилат)/пропан[2]; поли (фенилсульфон)/пропан[2,3]; полипропилен/пентан[2,3]; полистирол/пентан [2,3]; поли (винил-хлорид)/KI/этанола[2,3]; поли (метил-метакрилат)/CHClF2[20,21]; поли(этил-метакрилат)/CHClF2[21]; поли- капролактон/CHClF2[20,21]; стирол/метил-метакрилат- блок-сополимер/CHClF2[20,21]; поли (L-молочная кислота) / CHClF2 [21]; поли (L-молочная кислота) / CO2 [17,22]; поли (L-молочная кислота)/СО2 -ацетон [22]; поли (L-молочная кислота)/СО2/CHClF2 [23]; поли (L-молочная кислота)/CClF3 [22]; поли (D, L-молочная - кислота)/CO2 [22]; поли (гликолевая кислота)/CO2 [22]; поли (TA-N) / CO2 [24]; HYAFF-11/CO2. Хотя в большинстве трудов, посвященных RESS, целью было осаждение бинарных систем (растворенное вещество и растворитель), некоторые учёные [7,9,11,12,23] так же заинтересовались методом RESS для тройных систем (два растворённых вещества и растворитель) и изучали влияния второго растворенного вещества на сверхкритический растворитель, а также эффект соосаждения на параметры осаждаемых кристаллов. Кроме того, некоторые учёные [17,26,27] изучали возможности RESS для производства системы с контролируемым освобождением лекарства. Том(Tom) и Дебендетти (Debenedetti) [28] изучали теоретические основы, экспериментальные методы, опытные данные по процессу RESS. Кроме того, Джанг (Jung) и Перут (Perrut)[29] подготовили литературный и патентный обзор по сверхкритическим технологиям образования частиц, включающий метод антирастворителя.

Главное ограничение в использовании RESS состоит в низкой или полной нерастворимости высокомолекулярных соединений, полярных структур в нетоксичном, не воспламеняемом и недорогом СО2. В этой ситуации сверхкритический флюид может использоваться как антирастворитель для твёрдых материалов. Сверхкритическими флюидными технологиями, использующимися для производства мелких частиц, в которых сверхкритический растворитель действует как антирастворитель, являются методы перекристаллизация газового антирастворителя (GAS)[30-35], осаждения с сжатым антирастворителем (PCA) [36-39] и осаждение сверхкритического антирастворителя (SAS) [25,40].

В этих антирастворяющих процессах растворенное вещество, которое должно быть микронизировано, предварительно растворяют в жидком органическом растворителе. Затем сверхкритический антирастворитель, который характеризуется высоким коэффициентом диффузии, помещают в жидкий растворитель. Жидкий растворитель и сверхкритический флюид полностью смешиваются. Добавление сверхкритического антирастворителя в жидкий раствор ведёт к расширению объёма жидкого антирастворителя, таким образом, уменьшается сила растворения, что приводит к пресыщению и осаждению растворенного вещества. В литературе описаны различные компоновки экспериментальных установок, в которых используются принцип сверхкритического антирастворителя. Для того чтобы обозначить различные компоновки авторами используются различные названия (GAS,PCA,SAS).Сверхкритические флюидные технологии наиболее эффективны в лабораторных условиях, однако применение этих технологий в промышленном масштабе тоже достаточно интересно. Тиеринг(Thiering) и другие [41] обсуждает специфику в масштабировании процесса микронизации методом сверхкритического антирастворителя.

Ибупрофен – хиральное нестероидное противовоспалительное лекарство (NSAID) , которое проявляет слабую растворимость в воде и его биопригодность может быть улучшена уменьшением размера частиц лекарства. Чарунчатракул(Charoenchatrakool) и другие [19] изучали влияние давления предрасширения, дистанции распыления и длины сопла на размер и морфологию частиц ибупрофена полученных методом RESS. Они также изучали и сравнивали кинетику растворения исходного ибупрофена и частиц ибупрофена произведенного методом RESS. Джанг(Young) и другие [42] предложили вариант метода RESS, который называется метод быстрого расширение из сверхкритического раствора в жидкий раствор (RESAS) и применили этот метод для получения циклоспарина (не растворимое в воде лекарство). В RESAS методе вместо расширения в воздух сверхкритический раствор был расширен в жидкий раствор Tween-80 (полисорбат 80) . Целью исследования являлось минимилизация роста и агломерации (проблема в RESS процессе) частиц циклоспарина после расширения. Частицы, полученные методом RESSAS, были на порядок мельче, чем произведённые по методу RESS.

В этой работе, процесс RESS, применяется для микронизации ибупрофена. Исследуется влияние давления расширения, длины капилляра, дистанции распыления, а также влияния угла столкновения и температуры предрасширения на размер и морфологию осажденных частиц ибупрофена.

• Установка
• Методика
• Материалы
• Анализ
• Эффект температуры предрасширения
• Влияние давления экстракции.
• Эффект от расстояния распыления
• Влияния угла столкновения.
• Влияние длины капилляра