Однако чем шире и стремительнее развивалась анестезиология, тем отчетливее стали вырисовываться теневые стороны мононаркоза эфиром и хлороформом. Основным недостатком оказались токсичность наркотических веществ, вызывающих общее отравление организма и необратимые поражения паренхиматозных органов, осложнения, которые не только сводили на нет успех самой операции, но и нередко были причиной летальных исходов. Как ни эффективно было обезболивание с помощью ингаляции эфира и хлороформа, побочное действие их побуждало хирургов к поиску новых методов анестезии.
Эфирная анестезия стала основной методикой и быстро получила широкое распространение по всему миру. Как только была разработана концепция анестезии, неудовлетворенность некоторыми аспектами действия эфира (особенно медленной и неприятной индукцией анестезии) подтолкнула исследователей к поиску других анестетиков. Большинство препаратов, разработанных в то время, также были ингаляционными, исследование в/в препаратов началось несколькими годами позже.
История внутривенной анестезии начинается с 1656 г., когда Кристофер Рен использовал птичье перо для инъекции настойки опия в вену собаки. Изобретение шприца и полой иглы в 1853 г. значительно облегчило введение анестетиков и других препаратов внутривенно. В начале 70-х годов XIX века были предприняты первые попытки проведения внутривенной анестезии с помощью хлоралгидрата, но по причине высокой летальности от методики отказались.
Энтузиазм в отношении внутривенной анестезии возродился в 1909 г., когда был успешно применен гедонал. Этот препарат, представляющий собой производное уретана, до применения в анестезиологии использовался для лечения бессонницы. Гедонал оказался в некоторой степени безопаснее, чем предшествующие ему в/в анестетики. Недостатки гедонала: относительно плохая растворимость в воде, затрудняющая введение; медленное начало действия и медленное пробуждение. В 1921 г. в клинической анестезиологии начал применяться первый барбитурат – сомнифен. После этого было синтезировано много различных барбитуратов, появились многочисленные работы, посвященные зависимости их активности от структуры. В 1932 г. был синтезирован первый барбитурат короткого действия (гексобарбитал), а в 1934 г. в клинике начал применяться тиопентал, который в меньшей степени вызывал возбуждение. Тиопентал широко применяют и в настоящее время, хотя его популярность снизилась с появлением пропофола.
Барбитураты, хотя имели значительное преимущество перед предшествующими в/в анестетиками, тем не менее, вызывали определенные побочные эффекты. Например, введение многих барбитуратов служило причиной выраженного возбуждения и даже судорог, что не позволяло их использовать. Не вызывавшие такого эффекта барбитураты можно было применять в клинике, но при использовании в большой дозе или при многократном введении продолжительность их действия значительно увеличивалась. Барбитураты вызывали выраженное угнетение кровообращения, особенно при использовании в высокой дозе или на фоне гиповолемии. Массовые потери американцев при налете японской авиации на главную военно-морскую базу США в Перл-Харборе 8 декабря 1941 г. практически совпали с пиком увлечения моноанестезии барбитуратами. Внутривенная анестезия казалась идеальной в условиях войны или катастрофы. В/в анестетики было легко транспортировать, они легко и компактно упаковывались, не нуждались в особенно строгих условиях хранения. Кроме того, в отличие от эфира и циклопропана, они были неогнеопасны и невзрывоопасны. После налета на Перл-Харбор многие тяжело раненные погибали из-за того, что неадекватная инфузионная терапия сочеталась с чрезмерно высокими дозами тиопентала и других барбитуратов, назначенных плохо обученным персоналом. В одном из сообщений того времени внутривенную анестезию назвали «идеальным способом эвтаназии». Хотя во многих случаях задействованость тиопентала в генезе летальных исходов представлялась не убедительной, данные события, тем не менее, замедлили развитие внутривенной анестезии.