Специальная фармацевтическая химия

Синтетические 6,9-замещенные пурина.

Наиболее широко в лечебной практике используют меркаптопурин, азатиоприн, рибоксин, натрия аденозинтрифосфат двузамещенный.

Синтез меркаптопурина осуществляют из гипоксантина, действуя на него пентасульфидом дифосфора в среде безводного пиридина. Рибоксин получают микробиологическим синтезом. Источник получения натрия аденозинтрифосфата двузамещенного — дрожжи. Это

—кристаллические вещества желтого (меркаптопурин), светло-желтого (азатиоприн), белого с желтоватым оттенком (рибоксин) или белого (натрия аденозинтрифосфат двузамещенный) цвета. В воде меркаптопурин и азатиоприн практически не растворимы, рибоксин

—медленно и трудно растворим, натрия аденозинтрифосфат двузамещенный — легко растворим. В этаноле рибоксин очень мало растворим, меркаптопурин и азатиоприн — практически не растворимы. Два последних растворимы в растворах щелочей и мало растворимы в разведенных кислотах. Натрия аденозинтрифосфат двузамещенный практически не растворим в этаноле, хлороформе и эфире. Азатиоприн и рибоксин практически не растворимы в хлороформе, а рибоксин — в эфире.

Подлинность рибоксина подтверждают с помощью ИК-спектра. Используют и УФ-спектры поглощения. Раствор 0,005%-ного меркаптопурина в 0,1 М растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения около 325 нм. Азатиоприн в виде 0,01%-ного раствора в этом же растворителе — около 280 нм. Водный 0,001%-ный раствор рибоксина имеет максимум поглощения при 249 нм, в щелочной среде

— 253 нм. Отношение оптических плотностей водного раствора при 250 и 260 нм должно быть 1,60 и 1,80. Подлинность меркаптопурина можно подтвердить цветными реакциями. С раствором нитропруссида натрия в щелочном растворе препарата появляется желто-зеленое окрашивание, переходящее при подкислении в темно-зеленое. При действии на препарат в растворе аммиака хлорида меди (III) и гидро-ксиламина гидрохлорида выпадает оранжево-желтый осадок.

При испытании на чистоту в препаратах обнаруживают наличие примесей других производных пурина, являющихся источником их получения или продуктами разложения.

Количественное определение меркаптопурина основано на образовании двузамещенной соли серебра. Определение выполняют обратным аргентометрическим методом при растворении препарата в растворе аммиака. Определение можно выполнить и методом обратного меркуриметрического титрования. Количественное определение азатиоприна может быть выполнено методом неводного титрования (подобно барбитуратам), используя растворитель диметилформамид. Эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом. Содержание азатиоприна и рибоксина в препаратах определяют спек-трофотометрическим методом. Растворитель для азатиоприна —0,1 М раствор соляной кислоты, для рибоксина — вода. Количественное определение натрия аденозинтрифосфатадвузамещенного основано на одновременном использовании трех методов анализа: потенциометрии, ионообменной хроматографии и спектрофотомет-рии в УФ-области.

Меркаптопурин и азатиоприн хранят по списку А, остальные препараты — по списку Б в хорошо укупоренной таре, сухом, защищенном от света месте. Меркаптопурин применяют для лечения злокачественных опухолей, азатиоприн — как иммунодепресант после пересадки органов; рибоксин и натрия аденозинтрифосфат — для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Антиметаболитом пурина является противоопухолевый препарат фопурин, который применяют подобно меркаптопурину.