Теломерная теория
В.М. Михельсон, критически рассмотрев имеющиеся данные о роли укорочения теломер в старении, полагает, что наблюдаемые противоречия обусловлены репликативным мозаицизмом клеток. Он полагает, что истощение пролиферативного потенциала клеток в некоторых участках тканей может быть достаточно для возникновения ассоциированных со старением заболеваний. Комбинация различных нарушений, постепенно нарастающих с возрастом, и представляет собой старение, что противоречит точке зрения Л. Хейфлика, который считает необходимым различать связанные с возрастом заболевания и "чистое" старение.
В работах, специально посвященных вопросу о роли стресса в репликативном старении клеток приведены убедительные доказательства укорочения теломер, сопровождающегося укорочением продолжительности жизни клеток in vitro, при воздействии мягких стрессоров, например хронической гипоксии, воздействии гомоцистеина, низких доз tert-бутилгидропероксида или перекиси водорода. Была обнаружена существенная обратная корреляция между скоростью укорочения теломер и антиоксидазной активностью при исследовании этих показателей в различных линиях фибробластов человека. Антиоксиданты не только останавливают ускоренное укорочение теломер, вызванное окислительным стрессом, но и увеличивают продолжительность репликативной жизни клеток, замедляя процесс укорочения теломер (von Zglinicki, 2002). Предполагается, что укорочение теломер in vivo при некоторых заболеваниях, например сосудистой деменции, атеросклерозе или апластической анемии, может быть обусловлено оксидатив-ным стрессом, играющим важную роль в их патогенезе.
Вместе с тем показано, что старение некоторых тканей, например эпителиальных клеток слизистой полости рта или роговицы глаза человека in vivo, не сопровождается укорочением теломер. Наиболее длинные теломеры наблюдались в миокарде и наиболее короткие - в печени или корковом слое почек. Авторы не обнаружили отчетливой корреляции между длиной теломер и временем обновления тканей in vivo и полагают, что длина теломер является скорее индивидуальной характеристикой.
После того как нормальная клетка человека поделилась определенное число раз, которое зависит от типа клеток и условий культивирования, ее теломеры укорачиваются настолько, что они запускают остановку клеточного цикла, приводя клетку в терминальное неделящееся состояние. Именно его называют "клеточным старением". Другой часто используемый термин - "репликативное старение" - более определенно связан с клеточным старением, обусловленным укорочением теломер. При репликативном старении дальнейшее деление клетки блокируется такими ингибиторами клеточной пролиферации, как p21SDH/WAF/CIP1 и p161NK4A. В тех случаях, когда репликативное старение прерывается онкобелком, например антигеном SV4O Т, клетки ускользают из этого состояния и переходят в другое, называемое кризисом. В этом состоянии самые короткие теломеры подвергаются слиянию конец-в-конец и циклам разрывов и слияний хромосом, которые переводят клетки в состояние апоптоза, что приводит к гибели значительной части клеток, не наблюдающейся при репликативном старении.
Считается, что участие апоптоза в процессе старения может реализоваться двумя способами, причем, если первый, заключающийся в элиминации посредством апоптоза поврежденных стареющих клеток, которые впоследствии могут быть заменены путем клеточной пролиферации, обеспечивает сохранение тканевого гомеостаза, то второй, при котором удаляются постмитотические клетки, которые не могут быть возобновлены (например, кардиомиоциты, нейроны), приводит к развитию патологии (Warner, 1997).
В.П. Скулачевым высказано предположение, что механизм, аналогичный апоптозу и названный им "митоптозом", реализуется на субклеточном уровне и касается, в частности, элиминации митохондрий, продуцирующих избыточное количество супероксида. Подобно этому запрограммированную смерть организмов предлагается обозначать термином "феноптоз". Феноптоз элиминирует из популяции наиболее уязвимых индивидуумов. Старение, согласно развиваемой концепции, является более мягким типом феноптоза (растянутым во времени и допускающим некоторую степень компенсации).