Функциональная роль митоКАТФ

Показано, что потенциальный медиатор сигнального пути, ответственного за формирование ишемической адаптации, протеинкиназа С, [Sato et al., 1998; Liu et al., 1994; Sasaki et al., 2000] модулирует активность митоКАТФ. 5-ГД полностью блокирует этот кардиопротекторный эффект, подтверждая участие митоКАТФ в защите миокарда от ишемических повреждений. Следует отметить, что сами по себе глибенкламид и 5-ГД не оказывают никакого влияния [Gross and Fryer, 1999]. Неспособность специфического ингибитора цитоКАТФ, HMR-1883, ингибировать анти-ишемический эффект активаторов митоКАТФ [Fryer et al., 2000], также говорит в пользу участия в защитном механизме МХ канала.

Следует отметить, что неселективные активаторы КАТФ каналов, такие как пинацидил, оказывая кардиопротекторное действие, вызывали побочный проаритмический эффект и приводили к существенному понижению давления у подопытных животных [Grover, 1997]. Подобные нежелательные последствия способны свести на нет кардиопротекторное действие данных препаратов. Использование селективных активаторов МХ или цитоплазматического КАТФ каналов позволило бы избежать таких побочных явлений. Можно ожидать, что селективные активаторы цитоКАТФ, такие как HMR-1883, оказывая антиаритмическое действие, не будут негативно влиять на ишемическую адаптацию, вызванную активацией митоКАТФ. Так, показано, что HMR-1883 является потенциальным антифибрилляторным агентом при острой ишемии на модели собаки [Billman et al., 1998]. И наоборот, сайт-специфичные активаторы митоКАТФ не будут оказывать проаритмического действия [Gross and Fryer, 1999].

Механизмы защиты сердца при гипоксии, опосредованные активацией митоКАТФ

Несмотря на то, что роль митоКАТФ в адаптации организма к гипоксии доказана, остается неясным, каким образом открытие канала приводит к защите сердца от ишемических повреждений. Недавно были предложены три различных механизма защиты сердца при гипоксии, которые могут проявляться при открытии митоКАТФ: 1) механизм, при котором усиление входа К+ в МХ ведет к набуханию матрикса, что предупреждает распад АТФ; 2) механизм, основанный на снижении концентрации Са2+ в МХ, что уменьшает вероятность открытия митохондриальной поры и предупреждает гибель кардиомиоцитов; 3) механизм, связанный с изменением уровня активных форм кислорода (АФК), повышенная концентрация которых, с одной стороны, активирует ряд ферментов, а с другой, необратимо повреждает мышечную ткань при гипоксии.

Известно, что при набухании МХ усиливается окисление жирных кислот и увеличивается продукция АТФ [Grover, 2000; Halestrap, 1989]. Хотя ранее было продемонстрировано, что набухание МХ является следствием открытия митоКАТФ, вопрос о связи этого эффекта непосредственно с сохранением целостности МХ после ишемии и реперфузии остается открытым [Lim et al., 2002]. Идея о том, что потребление К+ митохондриями и сопутствующее ему набухание этих органелл оказывает кардиопротекторный эффект, подтверждается тем, что активация других митохондриальных К+ каналов, например, Ca2+-активируемого К+ канала, также предупреждает ишемические повреждения [Xu et al., 2002]. Однако, этот эффект не блокируется ингибитором митоКАТФ, что наблюдается при «preconditioning». Следовательно, именно митоКАТФ задействован в формировании феномена «preconditioning».

Согласно второй гипотезе [Liu et al., 1999; Murata et al., 2001; Korge et al., 2002; Holmuhamedov et al., 1999], в состоянии аноксии МХ мембрана деполяризуется, скорость электрофоретического входа кальция снижается и, соответственно, уменьшается количество Са2+ в МХ. Это, в свою очередь, предупреждает образование Ca2+-активируемой митохондриальной поры, открытие которой ведет к развитию апоптоза и некроза ткани [Szabo et al., 2004]. Полученные данные согласуются с результатами исследований о предотвращении апоптоза при активации митоКАТФ [Takashi et al., 1999], возможно, путем ингибирования митохондриальной поры [Akao et al., 2003]. Однако, как показано в лаборатории проф. Гарлида, при открытии митоКАТФ снижение потенциала настолько мало [Carreira et al., 2005], что не может существенно отразиться на скорости входа Ca2+ в МХ.