Функциональная роль митоКАТФ

Третий механизм, в настоящее время наиболее обсуждаемый, основан на обнаружении изменений уровня АФК, как во время прекондиции [Ozcan et al., 2002], так и в условиях реперфузии [Vanden Hoek et al., 2000]. Стимуляция образования АФК короткими эпизодами гипоксии или при введении активаторов митоКАТФ, предотвращаемая 5-ГД, оказывает защитное действие, ингибируемое антиоксидантами [Forbes et al., 2001; Vanden Hoek et al., 1998]. Этот эффект связан, вероятно, с активацией протеинкиназ, активируемых АФК, что ведет к инициированию целого ряда реакций, приводящих к кардиопротекции [Takashi et al., 1999]. Однако ингибиторы протеинкиназ не всегда устраняют кардиопротекторное действие активатора, как это наблюдалось в случае диазоксида [Krenz et al., 2002]. В противоположность этому АФК, образуемые при реперфузии после продолжительной ишемии, могут быть причиной необратимого клеточного повреждения. Предварительная обработка активаторами митоКАТФ подавляет образование АФК при реперфузии [Pain, et al., 2000; Zweier et al., 1987]. Следовательно, митоКАТФ может способствовать продукции «защитных» АФК при адаптации к гипоксии и уменьшать образование «повреждающих» АФК при реоксигенации.

Учитывая все вышесказанное можно сделать вывод, что механизм антиишемического действия активаторов митоКАТФ до сих пор окончательно не выяснен. Кроме того, остается непонятной причина сохранения устойчивости миокарда к гипоксии в течение длительного времени после ишемической адаптации сердца. Именно этот феномен может лежать в основе гипобарической адаптации животных и человека к гипоксии и связан он, вероятно, с экспрессией ряда белков, в том числе и белков, формирующих митоКАТФ [Kuzuya et al., 1993; Marber et al, 1993].

Известно, что синтетические активаторы митоКАТФ оказывают кардиопротекторный эффект. Обнаруженный в нашей лаборатории природный активатор митоКАТФ (УДФ) обладает по сравнению с ними рядом преимуществ, поскольку он не обладает побочными эффектами, которые могут наблюдаться при использовании синтетических препаратов и его концентрацию в клетке легко регулировать. В связи с этим, в работе исследовались анти-ишемическое и антиаритмическое действие уридина и УМФ (предшественников УДФ в клетке [Matsushita et al., 1970]) и опосредованы ли эти эффекты препаратов активацией митоКАТФ.

Феномен прерывистой гипобарической тренировки

В любой популяции неинбредных животных существуют особи с различной резистентностью к гипоксии [Березовский, 1978]. Индивидуальные различия в чувствительности к гипоксии и ее переносимости определяются при подъеме животных в барокамере на критическую высоту. Время жизни крайних типов животных (высоко- и низкоустойчивых к гипоксии) на критической высоте различается в 5 и более раз [Березовский, 1978; Чернобаева, Лукьянова, 1989]. Индивидуальные особенности реакции организма на гипоксию играют существенную роль в развитиии, течении и исходе возникающего при этом патологического состояния [Лукьянова и др., 1999; Лукьянова, Коробков, 1981].

Еще в 60-х годах прошлого века было замечено, что в популяциях, живущие на возвышенностях, частота возникновения инфаркта миокарда и смертности от сердечных заболеваний существенно ниже [Hurtado, 1960; Mortimer et al., 1977]. В 1966 г. Поупа с соавторами показали наличие кардиопротекторного эффекта гипобарической гипоксии у крыс с инфарктом миокарда, индуцированным протеренолом [Poupa et al., 1966]. В 1973 Меерсон с соавторами сообщили о том, что симуляция большой высоты 5 минут в день 5 дней в неделю, на 84% сокращает смертность крыс с лигацией коронарной артерии и на 35% размер инфаркта миокарда [Meerson et al., 1973]. Позднее блыло показано, что у крыс, подвергавшихся прерывистой гипоксии, уменьшались желудочковые аритмии, индуцированные ишемией/реперфузией, и лучше сохранялась сократительная функция желудочка [Meerson et al., 1987]. У крыс разных возрастов также увеличивалась устойчивость к аноксии после гипоксической тренировки [McGrath et al., 1973]. В дальнейшем в ряде исследований было показано, у животных, подвергавшихся нескольким предварительным циклам гипоксии, даже в нормобарических условиях, почти на 50% сокращается размер области инфаркта миокарда, вызванного лигированием коронарной артерии [Xi et al., 2002; Cai et al.,2003]. В 2004 Zong с соавторами показали эффективность прерывистой гипоксической тренировки в отношении снижения инфаркта миокарда и аритмии желудочка у собак [Zong et al., 2004]. Это нашло подтверждение и в последующих работах [Downey, 2006].