Молекулярно-генетические исследования эпилепсии

Изучение молекулярно-генетических основ отдельных свойств личности началось в 90-х гг. ХХ века. Поиск генов, участвующих в формировании психологических характеристик, осуществляется двумя методами: методом сцепления, который позволяет установить, с каким участком в отдельной хромосоме может быть связан качественный признак, и методом ассоциаций, с помощью которого можно исследовать влияние отдельных форм гена на количественный признак.

Наиболее распространенными являются сложно наследуемые эпилепсии. Основной проблемой при поиске генов, ответственных за такие формы заболевания, является отсутствие ясной стратегии их идентификации и даже четких критериев того, что данный ген ответственен за предрасположенность к болезни. Большие надежды возлагались на то, что к наследуемости таких эпилепсий окажутся «причастными» уже идентифицированные гены моногенных эпилепсий или по крайней мере, гены тех же семейств, но пока эти надежды не оправдываются.

При локализации на определенном хромосомном участке генов предрасположенности к идиопатическим формам эпилепсии используют два основных подхода: функциональное (кандидатное) и позиционное картирование. При кандидатном картировании проводят анализ ассоциации заболевания с полиморфными вариантами генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием данной патологии. Для эпилепсии можно выделить несколько групп таких генов: гены рецепторных и потенциально зависимых ионных каналов. К ним относят прежде всего:

· гены натриевого, калиевого, кальциевого, хлорного каналов;

· гены нейромедиаторов торможения и возбуждения;

· гены рецепторов и переносчиков, белковые продукты которых осуществляют эффективную передачу молекул нейромедиаторов через мембрану нейрона.

Все перечисленные группы генов могут индивидуально или в сочетании друг с другом участвовать в возникновении и развитии эпилепсии. В регуляции возбудимости нейронов и нейронных сетей важную роль играют также генетические механизмы, контролирующие миграцию нейронов, и их сдвиги, каскады сигнальных биохимических процессов в ядре и в цитоплазме клеток, белки, опосредующие подвижность и депонирование нейротрансмиттеров. Следует учитывать, что при кандидатном картировании исследуются уже известные гены.

При позиционном картировании идентификация генов предрасположенности проводится путем анализа сцепления заболевания с любыми маркерами с установленным хромосомным положением. Наиболее эффективен «полногеномный» скрининг, когда проводится анализ сцепления интересующего заболевания с широким набором высокоинформативных генетических маркеров, равномерно распределенных по всему геному. С помощью этого метода картированы такие формы эпилепсии, как миоклонус-эпилепсия Унферрихта - Лундборга, нейрональный цероидный липофусциноз, аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными приступами.

Самой распространенной в детском и юношеском возрасте является ювенильная миоклоническая эпилепсия (juvenile myoclonic epilepsy — JME). Исследования этой формы показали ее генетическую гетерогенность. При изучении локусов сцепления этой формы эпилепсии с областями 15q14, 6p11, 6q24, 8q24 были получены данные как о наличии, так и об отсутствии такого сцепления. При обследовании учеными большой франко-канадской семьи, из четырнадцати членов которой восемь страдают JME, была обнаружена мутация Ala322Asp в гене a1 субъединицы рецептора ГАМК - GABRA1 в области 5q34. В рецепторах ГАМК, содержащих мутантную a1 субъединицу, отмечена меньшая амплитуда тока ионов хлора по сравнению с нормальным рецептором. Еще в одной канадской семье у пациентов с JME были обнаружены две мутации в гене CACNB4, кодирующем b4 субъединицу кальциевого канала, расположенного в области 2q22. Это позволило предположить, что в редких семьях генерализованные идиопатические формы эпилепсии могут наследоваться моногенно.

При проведении же полногеномного скрининга в семьях с разными формами генерализованной идиопатической эпилепсии (детской абсансной, ювенильной абсансной и ювенильной миоклонической) было обнаружено сцепление с тремя хромосомными областями - 14q23, 2q36, 3q26. Это свидетельствует о том, что предрасположение к развитию идиопатических генерализованных форм эпилепсии может определяться не менее чем тремя локусами.