Молекулярно-генетические исследования эпилепсии

Детская абсансная эпилепсия также является достаточно частой формой генерализованной идиопатической эпилепсии. Показано, что в патогенез этой формы включено более одного гена. Определены следующие локусы сцепления: 20q13, 6q24, 15q11, 8q. При исследовании большой семьи из Индии, где имелись больные, страдавшие не только детской абсансной эпилепсией, но и генерализованными тонико-клоническими судорогами, был определен локус сцепления для этих форм эпилепсии в области 8q23-q24 [25]. Но ни с одним из генов, расположенных рядом с этой областью (Т-STAR, KCNQ9, ARC), сцепления найдено не было. Кроме того, при детской абсансной эпилепсии были идентифицированы мутации в разных генах. Известен случай сочетания абсансов с эпизодической атаксией второго типа, вызванный мутацией R1820stop в гене a-А1 субъединицы кальциевого канала P/Q-типа (CACNA1A), расположенного на хромосоме 19р13. Данная мутация приводит к образованию преждевременного стоп-кодона и как следствие к полной потере С-области белка, что серьезно нарушает функционирование кальциевого канала.

У больных абсансной эпилепсией в сочетании с фебрильными судорогами описаны мутации в гене g2 субъединицы рецептора ГАМК (GABRG2). Детальное изучение области 3q26 способствовало тому, что у больных с детской абсансной эпилепсией были найдены три мутации в данном гене, нарушающие работу хлорного канала. Нонсенс-мутация M200fsX231 и мутация del174-117 вызывают накопление внутриклеточных ионов хлора, а третья мутация - G715E, хотя и не нарушает амплитуду тока ионов хлора, но приводит к тому, что канал открывается при меньшем отрицательном заряде. В конечном итоге при всех этих мутациях нарушается механизм освобождения ионов хлора, что резко сокращают ингибирующее освобождение ГАМК.

Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+) - обширная группа заболеваний, объединяющая такие эпилепсии детского возраста, как фебрильные судороги, абсансы, миоклонии, атонические судороги. Выявлено три локуса сцепления GEFS+ с областями 19q13, 2q24, 5q32. При дальнейшем исследовании в этих областях были определены гены и мутации, вызывающие данную форму болезни. Была обнаружена точечная мутация C121W в гене, кодирующем b1 субъединицу нейронального натриевого канала (SCN1B), локализованного в области 19q13.1. Это нарушение приводит к изменению модулирующих свойств данной субъединицы. Через мутантный канал в клетку поступает избыточное количество ионов натрия, провоцируя деполяризацию мембраны нейрона и его гипервозбудимость. Также, у большинства больных GEFS+ были обнаружены мутации в гене SCN1A, кодирующем a1 субъединицу нейронального натриевого канала. Все они обусловливают увеличение времени восстановления активности канала после инактивации, что в свою очередь также приводит к гипервозбудимости нейрона.

Мутации в гене SCN1A были найдены также у больных миоклонической эпилепсией раннего детского возраста. Предполагается, что эта форма эпилепсии является наиболее тяжелым фенотипом среди клинических проявлений GEFS+.

Мутации в другом гене натриевого канала - SCN2A приводят к развитию не только фебрильных судорог, но и доброкачественных семейных судорог раннего детства. Кроме того, показано, что, помимо мутаций в генах натриевых каналов, фенотип GEFS+ может быть вызван повреждением гена GABRG2, локализованного в области 5q34. Этот ген кодирует g2 субъединицу рецептора ГАМК. Мутация К289М в 8-м экзоне гена GABRG2 приводит к замене положительно заряженного лизина нейтральным метионином в высококонсервативном участке, связывающем трансмембранные сегменты рецептора ГАМК, что вызывает уменьшение амплитуды тока ионов хлора. В этой же области (5q34) расположен целый кластер генов, кодирующих различные субъединицы рецептора ГАМК - GABRA1, GABRA6, GABRB2, которые также могут принимать участие в развитии эпилепсии.

Роландическая эпилепсия, или доброкачественная эпилепсия детского возраста с центротемпоральными спайками, вызывается появлением эпилептического очага в центральной борозде коры головного мозга. Описаны случаи как передачи данного заболевания по аутосомно-доминантному типу с возрастзависимой пенетрантностью, так и сложного полигенного наследования. Эта форма эпилепсии была картирована в области 15q14. В этом районе локализован ген CHRNA7, кодирующий a7 субъединицу нейронального никотин-ацетилхолинового рецептора. Другие исследователи предполагают, что данное заболевание вызывается крупной делецией в дистальной области длинного плеча первой хромосомы - del(1)(qter->q42 or 43.