Элевационная теория
Было установлено, что ген bcl-2 кодирует белки мембраны митохондрий, и его функция проявляется в фенотипе бессмертия в тех клетках, где он экспрессируется . Однако в отличие от всех других онкогенов он не вызывал клеточной пролиферации, вместо этого клетки находились в состоянии персистенции, даже находясь под влиянием гормонов. Показано, что ген bcl-2 блокирует программируемую клеточную смерть в клетках. Было также обнаружено, что продукт гена bcl-2 препятствует токсическому эффекту гидроксильных радикалов, защищая стареющие клетки от оксидативного стресса.
В опытах с bcl-2 и подобными ему генами на нематодах было показано, что они предотвращают цепную реакцию перекисного окисления липидов, которая происходит в мембранах, и этим защищают клетки от повреждения свободными радикалами. Поскольку ген bcl-2 является частью клеточной системы противодействия апоптозу, то в настоящее время исследуются пути использования bcl-2 как лечебного средства в терапии нейродегенеративных заболеваний.
Ген белка р53 также является чрезвычайно важным как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост и даже вызывая регрессию опухолей, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию. Было установлено, что если нормальный р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухолей. Мутации гена р53 являются наиболее распространенными мутациями в клетках опухолей человека и были найдены в опухолях различной локализации.
Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) играют важную роль в липидном метаболизме, а поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти человека, то они непосредственно влияют на продолжительность жизни. Белки АпоЕ участвуют в создании, секреции, транспорте и связывании макромолекулярных липопротеидных комплексов. Они являются компонентами ТГ-богатых липопротеинами и ЛПВП плазмы. АСЕ является ключевым ферментом ренин-ангиотензиновой системы, важной в контроле болезни Альцгеймера, гомеостазе воды и соли и контроле клеточного роста. Три обычные изоформы АпоЕ: Е2, ЕЗ, Е4 кодируются генами 2,3 и 4 соответственно. В то время как изоформа Е4 ассоциирована с высоким уровнем холестерина в крови и связана с повышенным риском ишемической болезни сердца (ИБС), относительно редкая изоформа Е2 связана с менее высоким уровнем холестерина крови. Высокая частота 2 аллелей у столетних предполагает, что 2 может оказывать защитное влияние в виде снижения уровня холестерина, что вторично влияет на заболеваемость ИБС. Это, впрочем, не единственное объяснение: АпоЕ и, в частности, его вариант АпоЕ4 вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера. Белок АпоЕ4 ненормально связывается с некоторыми внутриклеточными белками, что приводит к их агрегации и формированию внутриклеточных нейрофибриллярных пучков, он также связывается с внеклеточным амилоидным белком . Предполагается, что болезнь Альцгеймера развивается, поскольку АпоЕ4 вариант вреден для нейронов, лишая их нормальной защиты от нейродегенерации. Показано, что у носителей двух Е4 аллелей болезнь Альцгеймера развивается в среднем на 15 лет раньше, чем у носителей двух ЕЗ аллелей. Возможно, что АпоЕ4 связывается с другими внутри- и внеклеточными компонентами, что может играть роль в развитии ИБС .
При анализе полиморфизма генов AnoAl, АпоСЗ и АпоА4 в группе 800 индивидуумов в возрасте от 18 до 109 лет было установлено, что частота аллеля гена AnoAl, коррелирующего с увеличением уровня липидов низкой плотности и холестерина у 46- 80-летних мужчин, была существенно повышена у столетних, являя собой еще один "генетический парадокс" долгожителей .
Установлено, что ограничение калорийности питания практически всех биологических объектов сопровождается увеличением продолжительности жизни. Ключевым биологическим параметром при этом является низкий уровень инсулина и IGF-1. Логично предположить, что генетически детерминированные изменения в геноме, приводящие к эффектам ограничения калорийности питания, могут реализоваться увеличением индивидуальной продолжительности жизни. У нематод и плодовых мушек были выявлены мутационные изменения генов в системе передачи сигнала от инсулинового рецептора к транскрипционному фактору daf-16, которые ассоциированы с существенным увеличением продолжительности жизни. Все описанные мутации (age-1, daf-2, СHIСО, InR и др.) находятся в генах, предшествующих daf-16 в инсулиновом каскаде. Ген daf-16 является транскрипционным фактором и оказывает свое действие, связываясь в промоторных областях генов, регулируемых инсулином (insulin-response elements, IRE). Однако неизвестно, какова продолжительность жизни организмов, имеющих мутации в участках IRE разных генов.