Элевационная теория
Было установлено, что частота мутационного события в IRE гена АпоС-III человека строго положительно коррелирует с продолжительностью жизни. Таким образом, впервые представлены доказательства, что мутация в системе передачи сигнала инсулина, находящаяся ниже гена daf-16, непосредственно связана с долголетием (Schwartz et al., 2000). В этой связи представляется очень важным оценить структурную организацию (полиморфизм) IRE других генов, регулируемых инсулином, и их вклад в долголетие. В работе, выполненной итальянскими исследователями, было показано, что лица с полиморфизмом G/A гена рецептора IGF-1 (IGF-1R) имеют ниже уровень IGF-1 в плазме крови и чаще встречаются среди долгожителей.
В исследовании полиморфных аллелей 19 генов не было выявлено достоверных возрастных изменений в частотах аллелей генов АпоЕ, PON1, AGT и LMYC1, хотя для гена АпоЕ была отмечена тенденция нарастания с возрастом частоты аллеля ЕЗ и исчезновение после 60 лет редких генотипических классов (Е2/Е2, Е4/Е4 и Е2/Е4). Установлено, что после 60 лет достоверно снижаются частоты редких аллелей генов АпоСIII и LPA. а также частота генотипического класса 1/1 гена АСЕ, достигающая достоверных значений после 70 лет. В период от 45 до 60 лет уменьшаются частоты нулевых гомозигот гена GSTM1 и носителей мутантных аллелей генов MTHFR и DRD. Однако после 60 лет подобных изменений этих трех генов не наблюдалось. С возрастом достоверно понижается частота гетерозигот 4G/5G гена РА11 и увеличивается доля гомозигот 4G/4G, а также возрастают частоты мутантных аллелей в генах F2, F5 и Р53. В целом в этой работе найдены значительные возрастные различия в распределении 10 генов.
В целом результаты исследования кандидатных генов долгожительства человека довольно противоречивы. В значительной мере эти противоречия могут быть обусловлены гетерогенностью популяции и проблемами адекватного отбора лиц как для обследуемой группы, так и контроля. Довольно убедительными выглядят данные об ассоциации долголетия с такими генами, как АпоЕ, АпоВ, AnoA-IV, мтДНК. В особенности это касается АпоЕ, полиморфизм которого существенно модифицирует продолжительность жизни. Полагают, что аллель Е4 надежно предсказывает уязвимость индивидуума. Отсутствие ассоциации с долголетием для маркеров, локализованных в генах Р53 и PARP, также хорошо воспроизводимо. Данные о полиморфизме генов, связанных с рядом тяжелых заболеваний, не позволяют выявить какую-либо ассоциацию с долголетием, либо приводят к парадоксальным выводам, как, например, в случае с высокой частотой генотипа D/D АСЕ или 4G/4G РАI-1 у столетних.
на